無創基因編輯有望根治腦退化

自1901年德国精神科医生阿兹海默描述了首个阿兹海默症个案以来，120年过去，尽管医疗科技持续发展迅速，但人类对于此病的清晰成因、治疗等依然束手无策，只能眼睁睁看着患者慢慢遗忘身边的人，甚至是自己…… 在人口老化趋势下，世衞最新数据预计，至2030年包括阿兹海默症在内的认知障碍症患者，将由目前5,500万人大增逾四成约7,800万名，届时有关的医护费用多达2.8万亿美元，对医疗系统及社会经济造成的负担不容忽视。是次系列的最后一集，会聚焦报道香港学者研发、有望成为治疗阿兹海默症的全新基因编辑工具，并邀请世界级神经生物学家预测应对阿兹海默症的前景，带出科学家以至全人类抗击此症的决心及未来展望。 ●香港文汇报记者 詹汉基 家族性阿兹海默症（FAD），顾名思义是一种与家族史相关的先天性阿兹海默症，光在中国已有逾50万人罹患此症。由国际知名神经生物学家、香港科技大学副校长（研究及发展）叶玉如所领导的团队，近月研发出新型全脑基因编辑（brain-wide genome-editing）技术，以创新性的腺相关病毒 （AAV）为载体，通过无创静脉注射即可将基因编辑工具运输上脑，成为全球首个在小鼠中完成全脑基因编辑的团队，为开发新型治疗方法带来了曙光。该研究成果已在权威科学期刊《Nature Biomedical Engineering》刊载 。 大脑中的β淀粉样蛋白（Aβ）斑块是阿兹海默症的最主要病征，而FAD患者体内天生带有APP、PS1、PS等基因，大脑会更容易制造出大量Aβ蛋白，且比一般阿兹海默症患者更早发病。「FAD患者的致病原理是非常清楚的，因此可以通过基因编辑作为治疗手段，」论文第一作者、科大生命科学部博士生段扬扬表示，以基因编辑技术修正突变基因，有如修正句子上的错别字，「相当于一次性的根治。」 以病毒为载体 可走全脑范围 基因编辑技术旨在通过删除、插入或替换基因组特定位置的脱氧核糖核酸序列，从而精确修改生物体基因组。但传统的大脑基因编辑技术需要进行开颅手术，将CRISPR/Cas9基因编辑工具注入大脑，却只能针对特定海马体、大脑皮层等个别大脑区域。段扬扬表示，「很多脑部疾病不仅仅是一个区域有病变，而是多个区域、甚至是整个脑区，因此一小区域的改善，并不会对认知能力有很大提升。」 由于传统开颅手术风险较大，加上CRISPR/Cas9系统「体型」大于一般载体的尺寸限制，分开递送会导致编辑效率降低。为此，港科大团队与美国加州理工学院合作开发一款无创、针对全脑范围的新型基因编辑工具。 叶玉如介绍说，团队从数以百亿计的腺相关病毒突变体中筛选出一种新型特定病毒为载体，可以承载优化后的CRISPR/Cas9系统，实现一次递送，提升编辑效率，「由于血管遍布大脑的各个区域，我们可以运用这种腺相关病毒作为载体，通过血管向整个大脑递送基因编辑工具，实现全脑范围的高效基因编辑。」 小鼠实验成功 无明显副作用 「血脑屏障」作为大脑的保护，会隔绝血液循环中的杂质，因此如何将基因编辑工具送上大脑成为一大挑战。叶玉如解释道，其所筛选的特定腺相关病毒，亦能够和血管内皮细胞表面的蛋白进行结合，从而获得通过血脑屏障的「通行证」，在实验中通过血管进入FAD转基因小鼠的大脑，从而纠正突变基因。 为让载体能够在神经元更好地表达，团队在载体加上一段名为WPRE的DNA序列，让基因编辑工具更加稳定。段扬扬补充，通过对实验小鼠的全基因组测序，发现上述的全脑基因编辑技术不仅没有「脱靶现象」，而且小鼠大脑内的皮质、海马体内的Aβ斑块同时减少约一半。在接受治疗6个月后，小鼠体内的Aβ蛋白仍然保持较低水平，且没有发现任何明显副作用，「我们现在正在做12个月和24个月的小鼠，目前效果还蛮好的」，证明新技术的极大应用潜力。